Outre le bâtiment construit au début du 18e siècle, la collection du musée est constituée d’artéfacts et d’objets découverts lors des fouilles archéologiques effectuées entre 2005 et 2011 sous et aux abords de la maison ainsi que dans le parc de L’Honorable-George-O’Reilly. La collection est constituée de 16 000 artéfacts lithiques, céramiques, ostéologiques rattachés principalement à la période préhistorique et de contact. De nombreuses pièces architecturales récupérées lors de la restauration de la maison complète la collection du musée.

La collection témoigne de manière particulière de la présence amérindienne dans la région de Montréal, de la grande variété des activités qui s’y sont déroulées : chasse, pêche, campement, et des réseaux d’échange étendus et diversifiés auxquels participaient les occupants selon les matériaux reconnus à travers les artéfacts : la cornéenne du Mont-Royal, le chert Onondaga (escarpement Niagara), le chert Munsungun (Maine), la rhyolite Kinéo (Maine), le jaspe Vera Cruz (Pennsylvanie), le quartzite de Ramah (Labrador), le quartzite de Cheshire (lac Champlain), et le cuivre natif (Grands-Lacs).